Nossos dois colegas de quarto geniais, Leonard e Sheldon, e seus amigos estão de volta mais uma vez (mais espertos, mas não mais sábios). Na temporada passada, Sheldon foi à uma busca profunda (em um trem, é claro) e estava preparado para fazer algumas revisões substanciais em seu Acordo de Relacionamento com Amy, quando tudo mudou. Leonard, enquanto isso, foi para Vegas com Penny para finalmente se casar no final da temporada. Howard se vê sozinho com Bernadette após a morte repentina de sua mãe; enquanto Raj não está apenas falando com mulheres – ele está ficando exclusivo com Emily. Juntos, todos eles aprenderão que a vida é muito mais complicada fora do laboratório, pois o amor e a amizade nunca produzem resultados previsíveis!